Notice: Undefined offset: 0 in /home/onkoklinika/public_html/core/lib/system.php on line 231
Ģenētiskās analīzes
Latviski English По-русски

Mūsu klīnika sadarbojas ar ģenētisko laboratoriju Igaunijā Asperbio, kas ļauj pacientiem veikt ļoti plaša spektra ģenētiskās analīzes gan kādas konkrētas onkoloģiskās saslimšanas pārmantojamības prognozēšanai, gan arī pilnīgi veseliem cilvēkiem biežāko sastopamo mutāciju izslēgšanai.

Mēs sadarbojamies ar kompāniju Asper Biotech, kas veic ģenētiskās analīzes kolorektāla vēža, krūts un olnīcu vēža, plaušu vēža, glioblastomas,kā arī ar vēzi asociēto sindromu gadījumā.

Mēs piedāvājam testus veikt ātri, lai diagnoze un slimības risks tiktu noteikti agrīni. Agrīna vēža diagnostika ir būtiska, lai uzlabotu ārstēšanas iznākumu un uzlabotu dzīvildzi.

Pamatmetode ir balstīta uz sekvenču noteikšanas pieeju, tai skaitā jaunākās paaudzes sekvenēšanu, kas slimības mutācijas un izmaiņas gēnos ļauj atklāt precīzi un ar augstu ticamības pakāpi.

Īpašos gadījumos tiek izmantoti arī testi, kas balstīti uz APEX (arrayed-primer extension) un MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) metodēm.

 

Pieejami šādi testi:

  • BRAF gēna mutācijas analīze
  • Krūts un olnīcu vēža predispozīcijas noteikšana
  • Ģimenes adenomatozās polipozes (FAP) noteikšana
  • Linča sindoma/Iedzimta ne- polipoza kolorektālā vēža(HNPCC) noteikšana
  • Linča sindroma un polipozes sindroma noteikšana
  • Mikrosatelītu nestabilitātes (MSI) noteikšana
  • MUTYH- asociētās polipozes (MAP) noteikšana
  • Tiopurīna S-Metiltrasferāzes deficīta (TPMT) noteikšana
  • Eksoma sekvencēšana

 

BRAF gēna mutācijas analīze

BRAF gēns kodē serīna/treonīna kināzi, kas funkcionē caur Ras-Raf-MEK-MAPK ceļu, kas saista ekstracelulāros signālus ar transkripcijas regulācijas ceļu. Aktivētas BRAF mutācijas tiek atrastas kolorektālo vēžu, melanomas, olnīcu vēžu, plaušu un vairogdziedzera vēžu gadījumos. Visbiežākā BRAF mutācija ir c.1799T>A (V600E); šī mutācija rada predispozīciju apoptozes inhibīcijai, pastiprina audzēja invazivitāti un ir sastopama karcinoģenēzes laikā.

 

Indikācijas šīs mutācijas analīzei:

1) BRAF mutācijas noteikšanavar tikt izmantota, lai identificētu sporādiskus MSI-H(augstas mikrosatelītu nestabilitātes)kolorektāla vēža gadījumus, tādā veidā izslēdzot mutācijas esamību dzimumšūnu DNS kļūdu koriģētājgēnos(mismatch repair genes).BRAF V600E mutācija pie kolorektāla vēža sastopama vairāk nekā 90% gadījumos no visām BRAF mutācijām, un ir atrodama 30-80% sporādisko MSI-H kolorektālo vēžu gadījumos. Šī mutācija ir ļoti reta audzējos, kas saistāmi ar Linča sindromu. BRAF V600E mutācija ir cieši asociējama ar sporādiskajiem kolorektālajiem vēžiem, kuriem raksturīga MSI (mikrosatelītu nestabilitāte) somatiskas MLH1 proteīna ekspresijas inaktivācijas dēļ. Ja BRAF V600E mutācija vai MLH1 promotera metilēšana tiek konstatēta MSI-H audzēja gadījumā, tad audzējs vistamāk ir sporādisks un tālāka testēšana Linča sindroma apstiprināšanai nav nepieciešama.

2) BRAF mutācijas esamībair neatkarīga pazīme atbildes reakcijai uz EGFR (epidermālo augšanas faktoru receptoru) inhibitoriem kolorektāla vēža pacientiem. BRAF mutācijas rada rezistenci uz anti-epidermālo augšanas faktoru receptoru terapiju kolorektāla vēža pacientiem, līdz ar to BRAF mutāciju esamība ir būtisks biomarķieris pieņemot pareizas ārstēšanas taktikas lēmumu (anti-EGFR medikamentu lietošanu).

3) BRAF mutācijas noteikšanavar tikt izmantota, lai noteiktu terapijas taktiku melanomas pacientiem. BRAF mutācijas tiek konstatētas 70% primāru melanomu gadījumos. BRAF V600E kināzes inhibitori ir pieejami melanomas terapijai, bet to lietošana ir ierobežota pacientiem ar melanomas metastāzēm un pierādītu BRAF V600E mutāciju

 

Krūts un olnīcu vēzis

Krūts un olnīcu vēži saistāmi ar mutācijām BRCA1 un BRCA2 gēnos. Sievietēm, kurām ir klīniski nozīmīga BRCA gēnu mutācija, krūts un/vai olnīcu vēža attīstīšanās risks sasniedz 80%. Vēzi noteicošās mutācijas BRCA1 un BRCA2 gēnos iedzimst autosomāli dominantā veidā. Krūts vēža dzīvildze ir atkarīga no tā, kurā stadijā tas tiek diagnosticēts, līdz ar nozīme ir arī savlaicīgai mutāciju identifikācijai.

Indikācijas ģenētiskai testēšanai

1) Testu veic, ja pacientei krūts vai olnīcu vēzis manifestējas agrīnā vecumā.

2) Testu veic pacientiem, kuriem ģimenēir ticis konstatēts krūts vai olnīcu vēzis.

3) Testu veic pacientiem, kuru radiniekiem ir pierādīta minēto gēnu mutācija.

4) Testu ir nepieciešams veikt, ja ģimenes anamnēzē konstatēti krūts vai olnīcu vēža gadījumi, identificētas ģenētiskas mutācijas vai krūts vēzis konstatēts kādam vīrietim ģimenē.

 

Vēža predispozīcija

Vēža predispozīcijas noteikšana ir nozīmīga, lai varētu slimību agrīni diagnosticēt un, iespējams, arī izvairīties no tās. Agrīna vēža diagnoze nodrošina savlaicīgu terapijas uzsākšanu, kurai ir izšķiroša nozīme, lai uzlabotu dzīvildzi un atlabšanu. Izteiktā atšķirība starp dzīves ilgumuatkarībā no tā, vai vēzis diagnosticēts agrīni vai vēlīni, ir pamata arguments tam, kādēļ nepieciešams izvērtēt iespējamību saslimt ar vēzi.

Iedzimtu vēža sindromu ģenētiskās predispozīcijas identifikācija ļauj uzsākt risku samazināšanas stratēģijas realizāciju, aprēķināt ģimenes vēža risku un identificēt ģimenes locekļus, kuri ir riska grupā.

Vēža predispozīcijas noteikšanā tiek izmantoti jaunākās paaudzes testi, kas balstās uz DNS sekvenēšanu, līdz ar to vienlaicīgi tiek analizēti vairāki gēni, kuri tiek asociēti ar palielinātu risku saslimstībai ar vēzi.

Indikācijas ģenētiskajai testēšanai:

1) Testu veic pacientiem, kuriemļaundabīgsaudzējs manifestējies agrīnā vecumā.

2) Testu veic pacientiem ar multipliem primāriemļaundabīgiemaudzējiem.

3) Testu veic tiem cilvēkiem, kuru radiniekiem ir konstatētsļaundabīgsaudzējs.

4) Testu veic tiem cilvēkiem, kuriem ģimenes anamnēze liek domāt par iedzimtu ļaundabīgu audzēju, bet ģenētiskas izmaiņas nav konstatētas iepriekš.

 

Ģimenes adenomatozā polipoze

(FAP – Familial Adenomatous Polyposis)

Ģimenesadenomatozā polipoze is resnās zarnas vēžapredispozīcijas sindroms, ko raksturo simtiem un pat tūkstošiem adenomatozu polipu veidošanās viscaur resnajā zarnā agrīnā vecumā. 35 gadu vecumā 95% ģimenes adenomatozās polipozes pacientu ir polipi. Ja pacients ar šo sindromu netiek ārstēts, kolorektālais vēzis attīstās vecumā ap 35-40 gadiem. Ar adenomatozo polipu vēzi saistītā polipoze iedzimst pēc autosomāli dominantā tipa.

Indikācijas šīs mutācijas analīzei:

1) Testu veic pacientiem, kuriem tiek konstatēti adenomatozi polipi.

2) Testu veic cilvēkiem, kuru pirmās pakāpes radiniekam tiek konstatēta šī slimība.

 

Linča sindroms/Hereditārs ne-polipozs kolorektālais vēzis (HNPCC)

Linča sindroms, kurš tiek dēvēts arī par hereditāru nepolipozu kolorektālu vēzi (HNPCC) tiek saistīts ar paaugstinātu resnās zarnas un cituļaundabīguaudzēju (piemēram, endometrija, olnīcu, kuņģa, tievo zarnu, hepatobiliārā koka, augšējo urīneļu, smadzeņu un ādas) risku.

Linča sindroms iedzimst pēc autosomāli dominantā tipa, un tiek saistīts ar mutācijām dzimumšūnās, precīzāk DNS pavediena koriģētājgēnos (MMR gēnos) - MLH1, MSH2, MSH6 un PMS2. Mutācijas nesējiem ir augsts risks dzīves laikā saslimt ar kādu no augstāk minētajiem audzējiem, bet īpaši augsts risks ir saslimt ar kolorektālu vēzi (80%) un endometriālu vēzi (20-60%). Linča sindroma tipiska pazīme ir tā manifestācija agrīnā vecumā, proti, diagnoze tiek uzstādīta vidēji ap 45 gadu vecumu.

Audzēja audu analīzi veic pacientiem, kuriem apstiprinās Amsterdamas II vai Bethesda kritēriji, lai konstatētu MMR proteīnu ekspresiju ar imūnhistoķīmisku (IHĶ) analīzi un DNS mikrosatelītu nestabilitāti (MSI).
Ja MLH1/PMS2 proteīnu ekspresija ar IHĶ netiek konstatēta, tiek rekomendēta MLH1 gēna promotera metilācijas analīze un/vai somatiskā BRAF V600E mutācijas noteikšana, lai izslēgtu citus sporādiska kolorektāla vēža ģenētiskos iemeslus.

Ja tiek konstatēts audzējs ar MMR proteīnu deficītu un izteiktu DNS mikrosatelītu nestabilitāti, ir indicēta tālāka MMR gēnu mutāciju noteikšana perifērajās asinīs un normālajos audos.

Indikācijas mutācijas analīzei:

1) Testu veic pacientiem, kuriem izpildās Amsterdamas II vai Bethesda kritēriji.

2) Testu veic pacientiem, kuriem ģimenes anamnēzē ir kolorektāla vēža vai citu ar Linča sindromu asociētu vēžu gadījumi.

3) Testu veic pacientiem, kuriem ir augsts risksļaundabīgu vēžu attīstīšanās risks, jo radiniekam ir apstiprinātakāda no augstāk minētajāmmutācijām.

 

Mikrosatelītu nestabilitāte – MSI

Mikrosatelītu nestabilitāte ir mutācijas veids, kas sastopams kolorektālu vēžu gadījumā. Šīs mutācijas gadījumā tiek inaktivēti gēni, kas darbojas DNS kļūdu koriģēšanas procesā (mismatch repair genes – MMR genes). Ja šajos gēnos ir defekti, tad šūnu DNS uzkrāj somatiskas mutācijas, kā rezultātā šūna var kļūt ļaundabīga. Ja šo gēnu mutācijas veidojas dzimumšūnu līnijā, tad tās var tikt nodotas nākamajai paaudzei; šāds pārneses mehānisms raksturīgs hereditāramnepolipozam kolorektālam vēzim (HNPCC). No ģimenēm, kurās raksturīgs kolorektāls vēzis un apstiprināti Amsterdamas kritēriji, aptuveni 90% gadījumu tiek konstatēta mikrosatelītu nestabilitāte (MSI).

 

Ar MUTYH asociētā polipoze (MAP)

Ar MUTYH asoiētā polipoze (MAP) ir autosomāli recesīva saslimšana, ko raksturo ar dažāda daudzuma kolorektālo adenomu veidošanos; šīm adenomām ir augsts kolorektāla vēža attīstīšanās risks. MAP izraisa biallēliskas MUTYH gēna mutācijas dzimumšūnās, bet ir ziņojumi, ka arī monoallēlisku mutāciju nesējiem ir palielināts kolorektāla vēža attīstības risks. Klīniskie MAP simptomi bieži nav diferencējami no ģimenes adenomatozās polipozes (FAP) vai atenuētās ģimenes adenomatozās polipozes (AFAP), ko izraisa mutācijas adenomatozās polipozes gēnā (APC), bet salīdzinājumā ar FAP ar MUTYH asociētā polipoze izpaužas gados vecākiem pacientiem. Baltās rases pārstāvjiem raksturīgas divas mutācijas, kuras atbild par 80% mutanto allēļu ar MUTYH asociētās polipozes gadījumā; šīs mutācijas ir p.Y179C un p.G396D (zināmas arī kā Y165C un G382D).

Indikācijas ģenētiskai izmeklēšanai:

1) Testu veic pacientiem ar klīniskajiem simptomiem, kas līdzīgi FAP vai AFAP, bet kuriem nav konstatēta mutācija APC gēnā;

2) Apstiprinātas mutācijas gadījumā, testu veic pacienta pirmās pakāpes radiniekiem;

 

Tiopurīna S-metiltransferāzes deficīts – TPMT

Tādi tiopurīnu saturoši medikamenti kā 6-merkaptopurīns un azatoprīns tiek lietoti kā ķīmijterapijas aģenti, un to aktīvajiem metabolītiem ir gan imunosupresīvs, gan antiproliferatīvs efekts.

Tiopurīna S-metiltransferāze (TPMT) ir enzīms, kas katalizē S-metilācijas procesu tiopurīnu saturošos preparātos un piedalās neaktīvu metabolītu sintēzē. Pastāv ģenētiski polimorfismi, kas ietekmē šo enzimātisko procesu un var būt par iemeslu šo medikametu toksicitātei, kura var būt dzīvību apdraudoša. Medikamentu izraisīta kaulu smadzeņu toksicitāte var izpausties kā mielosupresija, anēmija, leikopēnija, infekcija vai asinsreces traucējumi.

Indikācijas ģenētiskai izmeklēšanai:

1) Testu veic, lai noteiktu TPMT enzīma aktivitāti un izvēlētos optimālu medikamentu devu pirms terapijas uzsākšanas. Šis tests būtu veicams visiem pacientiem, kuriem paredzēta terapija ar tiopurīnu medikamentiem.

 

Eksoma sekvencēšana

Eksoma sekvencēšana iekļauj sevī proteīnu kodējošo rajonu un to papildinošo intronu rajonu sekvencēšanu aptuveni 20 tūkstošos cilvēka genoma gēnu. Kodējošais rajons atspoguļo 1-2% no cilvēka genoma, toties satur aptuveni 85% slimību izraisošas mutācijas. Eksoma sekvencēšana var tikt izmantota kā efektīvs instruments ārstiem, lai apstiprinātu pacienta diagnozi komplicētos gadījumos, kad apstiprinājums nav iegūstams ar standarta ģenētiskās izmeklēšanas pieeju.

Indikācijas ģenētiskai izmeklēšanai:

1) Testu veic, lai apstiprinātu klīnisko diagnozi;

2) Testu veic, lai uzstādītu ģenētiskas slīmības diagnozi tiem pacientiem, kuriem tas nav iespējams ar standarta diagnostiskajiem paneļiem;

3) Testu veic, lai identificētu iespējamos slimības izraisītājgēnus

Zvanīt